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    濱州萬壽堂醫(yī)院
    
  
  
     濱州萬壽堂醫(yī)院是一家以微創(chuàng)外科為龍頭、綠色兒科、康復內(nèi)科、中醫(yī)保健科共同發(fā)展的綜合性醫(yī)院，是濱州市第五家慈善醫(yī)院。...[詳細]
    
  

    



    
  
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    強直性脊柱炎
    
           
          
          
           
          
        
    
        
    
          
     
    
                    強直性脊柱炎
    
          病因
    
          很可能在遺傳因素的基礎(chǔ)上的受環(huán)境因素（包括感染）等多方面的影響而致病。遺傳因素在AS的發(fā)病中具有重要作用。一般認為和HLA-B27有直接關(guān)系，HLA-B27陽性者AS發(fā)病率為10%～20%，免疫因素也是其中一個病因，有人發(fā)現(xiàn)60%AS患者血清補體增高，大部分病例有IgA型類濕因子，血清C4和IgA水平顯著增高。創(chuàng)傷、內(nèi)分泌、代謝障礙和變態(tài)反應(yīng)等亦被疑為發(fā)病因素。
    
臨床表現(xiàn)
    

    
        1.初期癥狀
    
對于16～25歲青年，尤其是青年男性。強直性脊柱炎一般起病比較隱匿，早期可無任何臨床癥狀，有些病人在早期可表現(xiàn)出輕度的全身癥狀，如乏力、消瘦、長期或間斷低熱、厭食、輕度貧血等。由于病情較輕，病人大多不能早期發(fā)現(xiàn)，致使病情延誤，失去最佳治療時機。
    
         2.關(guān)節(jié)病變表現(xiàn)
    
        AS病人多有關(guān)節(jié)病變，且絕大多數(shù)首先侵犯骶髂關(guān)節(jié)，以后上行發(fā)展至頸椎。少數(shù)病人先由頸椎或幾個脊柱段同時受侵犯，也可侵犯周圍關(guān)節(jié)，早期病變處關(guān)節(jié)有炎性疼痛，伴有關(guān)節(jié)周圍肌肉痙攣，有僵硬感，晨起明顯。也可表現(xiàn)為夜間疼，經(jīng)活動或服止痛劑緩解。隨著病情發(fā)展，關(guān)節(jié)疼痛減輕，而各脊柱段及關(guān)節(jié)活動受限和畸形，晚期整個脊柱和下肢變成僵硬的弓形，向前屈曲。
    
     （1）骶髂關(guān)節(jié)炎 約90%AS病人最先表現(xiàn)為骶髂關(guān)節(jié)炎。以后上行發(fā)展至頸椎，表現(xiàn)為反復發(fā)作的腰痛，腰骶部僵硬感，間歇性或兩側(cè)交替出現(xiàn)腰痛和兩側(cè)臀部疼痛，可放射至大腿，無陽性體征，伸直抬腿試驗陰性。但直接按壓或伸展骶髂關(guān)節(jié)可引起疼痛。有些病人無骶髂關(guān)節(jié)炎癥狀，僅X線檢查發(fā)現(xiàn)有異常改變。約3%AS頸椎最早受累，以后下行發(fā)展至腰骶部，7%AS幾乎脊柱全段同時受累。
    
    （2）腰椎病變 腰椎受累時，多數(shù)表現(xiàn)為下背部和腰部活動受限。腰部前屈、背伸、側(cè)彎和轉(zhuǎn)動均可受限。體檢可發(fā)現(xiàn)腰椎脊突壓痛，腰椎旁肌肉痙攣；后期可有腰肌萎縮。
    
    （3）胸椎病變 胸椎受累時，表現(xiàn)為背痛、前胸和側(cè)胸痛，最常見為駝背畸形。如肋椎關(guān)節(jié)、胸骨柄體關(guān)節(jié)、胸鎖關(guān)節(jié)及肋軟骨間關(guān)節(jié)受累時，則呈束帶狀胸痛，胸廓擴張受限，吸氣咳嗽或打噴嚏時胸痛加重。嚴重者胸廓保持在呼氣狀態(tài)，胸廓擴張度較正常人降低50%以上，因此只能靠腹式呼吸輔助。由于胸腹腔容量縮小，造成心肺功能和消化功能障礙。
    
    （4）頸椎病變 少數(shù)病人首先表現(xiàn)為頸椎炎，先有頸椎部疼痛，沿頸部向頭部臂部放射。頸部肌肉開始時痙攣，以后萎縮，病變進展可發(fā)展至頸胸椎后凸畸形。頭部活動明顯受限，常固定于前屈位，不能上仰、側(cè)彎或轉(zhuǎn)動。嚴重者僅能看到自己足尖前方的小塊地面，不能抬頭平視。
    
    （5）周圍關(guān)節(jié)病變 約半數(shù)AS病人有短暫的急性周圍關(guān)節(jié)炎，約25%有永久性周圍關(guān)節(jié)損害。一般多發(fā)生于大關(guān)節(jié)，下肢多于上肢。肩關(guān)節(jié)受累時，關(guān)節(jié)活動受限，疼痛更為明顯，梳頭、抬手等活動均受限。侵犯膝關(guān)節(jié)時則關(guān)節(jié)呈代償性彎曲，使行走、坐立等日常生活更為困難。極少侵犯肘、腕和足部關(guān)節(jié)。
    
此外，恥骨聯(lián)合亦可受累，骨盆上緣、坐骨結(jié)節(jié)、股骨大粗隆及足跟部可有骨炎癥狀，早期表現(xiàn)為局部軟組織腫、痛，晚期有骨性粗大。一般周圍關(guān)節(jié)炎可發(fā)生在脊柱炎之前或以后，局部癥狀與類風濕關(guān)節(jié)炎不易區(qū)別，但遺留畸形者較少。
    
      3.關(guān)節(jié)外表現(xiàn)
    
AS的關(guān)節(jié)外病變，大多出現(xiàn)在脊柱炎后，偶有骨骼肌肉癥狀之前數(shù)月或數(shù)年發(fā)生關(guān)節(jié)外癥狀。AS可侵犯全身多個系統(tǒng)，并伴發(fā)多種疾病。
    
   （1）心臟病變 以主動脈瓣病變較為常見。臨床有不同程度主動脈瓣關(guān)閉不全者約1%；約8%發(fā)生心臟傳導阻滯，可與主動脈瓣關(guān)閉不全同時存在或單獨發(fā)生，嚴重者因完全性房室傳導阻滯而發(fā)生阿—斯綜合征。當病變累及冠狀動脈口時，可發(fā)生心絞痛。少數(shù)發(fā)生主動脈肌瘤、心包炎和心肌炎。
    
    （ 2）眼部病變 長期隨訪，25%AS病人有結(jié)膜炎、虹膜炎、眼色素層炎或葡萄膜炎，后者偶可并發(fā)自發(fā)性眼前房出血。虹膜炎易復發(fā)，病情越長發(fā)生率愈高，但與脊柱炎的嚴重程度無關(guān)，有周圍關(guān)節(jié)病者常見，少數(shù)可先于脊柱炎發(fā)生。眼部疾病常為自限性，有時需用皮質(zhì)激素治療，有的未經(jīng)恰當治療可致青光眼或失明。
    
  （3）耳部病變 在發(fā)生慢性中耳炎的AS病人中，其關(guān)節(jié)外表現(xiàn)明顯多于無慢性中耳炎的AS病人。
    
   （4）肺部病變 少數(shù)AS病人后期可并發(fā)上肺葉斑點狀不規(guī)則的纖維化病變，表現(xiàn)為咳痰、氣喘，甚至咯血，并可能伴有反復發(fā)作的肺炎或胸膜炎。
    
 （5）神經(jīng)系統(tǒng)病變 由于脊柱強直及骨質(zhì)疏松，易使頸椎脫位和發(fā)生脊柱骨折，從而引起脊髓壓迫癥。如發(fā)生椎間盤炎則引起劇烈疼痛。AS后期可侵犯馬尾，發(fā)生馬尾綜合征，而導致下肢或臀部神經(jīng)根性疼痛，骶神經(jīng)分布區(qū)感覺喪失，跟腱反射減弱及膀胱和直腸等運動功能障礙。
    
 （6）淀粉樣變 為AS少見的并發(fā)癥。
    
 （7）腎及前列腺病變 與RA相比，AS極少發(fā)生腎功能損害，但有發(fā)生IgA腎病的報告。AS并發(fā)慢性前列腺炎較對照組增高，其意義不明。
    
     檢查
    
  1．電子計算機斷層掃描（CT）
    
對于臨床懷疑而X線不能確診者，可以行CT檢查，它能清晰顯示骶髂關(guān)節(jié)間隙，對于測定關(guān)節(jié)間隙有無增寬、狹窄、強直或部分強直有獨到之處。
    

    

    
       2.磁共振（MRI）和單光子發(fā)射計算機斷層掃描（SPECT）
    
研究者認為，MRI和SPECT閃爍造影骶髂關(guān)節(jié)拍片，非常有助于極早期診斷和治療，從這個角度看明顯優(yōu)于普通X線，但費用昂貴，不提倡作為常規(guī)檢查。
    
      3.實驗室檢查
    
白細胞計數(shù)正?；蛏?，淋巴細胞比例稍增加，少數(shù)病人有輕度貧血（正細胞低色素性），血沉可增快，但與疾病活動的相關(guān)性不大，而C反應(yīng)蛋白則較有意義。血清白蛋白減少，α1和γ球蛋白增加，血清免疫球蛋白IgG、IgA和IgM可增加，血清補體C3和C4常增加。約50%病人堿性磷酸酶升高，血清肌酸磷酸激酶也常升高。血清類風濕因子陰性。雖然90%～95%以上AS病人HLA-B27陽性，但一般不依靠HLA-B27來診斷AS，HLA-B27不作常規(guī)檢查。
    
     4.X線檢查
    
對AS的診斷有極為重要的意義，98%～100%病例早期即有骶髂關(guān)節(jié)的X線改變，是本病診斷的重要依據(jù)。早期X線表現(xiàn)為骶髂關(guān)節(jié)炎，病變一般在骶髂關(guān)節(jié)的中下部開始，為兩側(cè)性。開始多侵犯髂骨側(cè)，進而侵犯骶骨側(cè)?？梢姲唿c狀或塊狀，髂骨側(cè)明顯。繼而可侵犯整個關(guān)節(jié)，邊緣呈鋸齒狀，軟骨下有骨硬化，骨質(zhì)增生，關(guān)節(jié)間隙變窄。最后關(guān)節(jié)間隙消失，發(fā)生骨性強直。骶髂關(guān)節(jié)炎X線診斷標準分為5期：0級為正常骶髂關(guān)節(jié)，Ⅰ期為可疑骶髂關(guān)節(jié)炎，Ⅱ期為骶髂關(guān)節(jié)邊緣模糊，略有硬化和微小侵襲病變，關(guān)節(jié)間隙無改變，Ⅲ期為中度或進展性骶髂關(guān)節(jié)炎，伴有一項（或以上）變化：近關(guān)節(jié)區(qū)硬化、關(guān)節(jié)間隙變窄/增寬、骨質(zhì)破壞或部分強直，Ⅳ期為關(guān)節(jié)完全融合或強直伴或不伴硬化。
    
脊柱病變的X線表現(xiàn)，早期為普遍性骨質(zhì)疏松，椎小關(guān)節(jié)及椎體骨小梁模糊（脫鈣），椎體呈“方形椎”，腰椎的正常前弧度消失而變直，可引起一個或多個椎體壓縮性骨折。病變發(fā)展至胸椎和頸椎椎間小關(guān)節(jié)，間盤間隙發(fā)生鈣化，纖維環(huán)和前縱韌帶鈣化、骨化、韌帶骨贅形成，使相鄰椎體連合，形成椎體間骨橋，呈最有特征的“竹節(jié)樣脊柱”。原發(fā)性AS和繼發(fā)于炎性腸病、Reiter綜合征、牛皮癬關(guān)節(jié)炎等伴發(fā)的脊柱炎，X線表現(xiàn)類似，但后者為非對稱性強直。在韌帶、肌腱、滑囊附著處可出現(xiàn)骨質(zhì)糜爛和骨膜炎，最多見于跟骨、坐骨結(jié)節(jié)、髂骨嵴等。其他周圍關(guān)節(jié)亦可發(fā)生類似的X線變化。
    
    診斷
    
    1.臨床表現(xiàn)
    
（1）腰和（或）脊柱、腹股溝、臀部或下肢酸痛不適，或不對稱性外周寡關(guān)節(jié)炎、尤其是下肢寡關(guān)節(jié)炎，癥狀持續(xù)≥6周。
    
（2）夜間痛或晨僵明顯。
    
（3）活動后緩解。
    
（4）足跟痛或其他肌腱附著點病。
    
（5）虹膜睫狀體炎現(xiàn)在癥或既往史。
    
（6）AS家族史或HLA-B27陽性。
    
（7）非甾體抗炎藥（NSAIDs）能迅速緩解癥狀。
    
2.影像學或病理學
    
（1）雙側(cè)X線骶髂關(guān)節(jié)炎≥Ⅲ期。
    
（2）雙側(cè)CT骶髂關(guān)節(jié)炎≥Ⅱ期。
    
（3）CT骶髂關(guān)節(jié)炎不足Ⅱ級者，可行MRI檢查。如表現(xiàn)軟骨破壞、關(guān)節(jié)旁水腫和（或）廣泛脂肪沉積，尤其動態(tài)增強檢查關(guān)節(jié)或關(guān)節(jié)旁增強強度>20%,且增強斜率>10%/min者。
    
（4）骶髂關(guān)節(jié)病理學檢查顯示炎癥者。
    
3.診斷
    
符合臨床標準第1項及其他各項中之3項，以及影像學、病理學標準之任何一項者，可診斷AS。
    
鑒別診斷
    
（一）常見疾病鑒別
    
1.腰骶關(guān)節(jié)勞損
    
慢性腰骶關(guān)節(jié)勞損為持續(xù)性、彌漫性腰痛，以腰骶部最重，脊椎活動不受限，X線無特殊改變。急性腰骶關(guān)節(jié)勞損，疼痛因活動而加重，休息后可緩解。
    
2.骨關(guān)節(jié)炎
    
常發(fā)生于老年人，特征為骨骼及軟骨變性、肥厚，滑膜增厚，受損關(guān)節(jié)以負重的脊柱和膝關(guān)節(jié)等較常見。累及脊椎者常以慢性腰背痛為主要癥狀，與AS易混淆。但本病不發(fā)生關(guān)節(jié)強直及肌肉萎縮，無全身癥狀，X線表現(xiàn)為骨贅生成和椎間隙變窄。
    
3.Forestier?。ɡ夏晷躁P(guān)節(jié)強直性骨肥厚）
    
脊椎亦發(fā)生連續(xù)性骨贅，類似AS的脊椎竹節(jié)樣變，但骶髂關(guān)節(jié)正常，椎間小關(guān)節(jié)不受侵犯。
    
4.結(jié)核性脊椎炎
    
臨床癥狀如脊椎疼痛、壓痛、僵硬、肌肉萎縮、駝背畸形、發(fā)熱、血沉快等與AS相似，但X線檢查可資鑒別。結(jié)核性脊柱炎時，脊椎邊緣模糊不清，椎間隙變窄，前楔形變，無韌帶鈣化，有時有脊椎旁結(jié)核膿瘍陰影存在，骶髂關(guān)節(jié)為單側(cè)受累。
    
5.類風濕關(guān)節(jié)炎
    
現(xiàn)已確認AS不是RA的一種特殊類型，兩者有許多不同點可資鑒別。RA女性多見，通常先侵犯手足小關(guān)節(jié)，且呈雙側(cè)對稱性，骶髂關(guān)節(jié)一般不受累，如侵犯脊柱，多只侵犯頸椎，且無椎旁韌帶鈣化，有類風濕皮下結(jié)節(jié)，血清RF常陽性，HLA-B27抗原常陰性。
    
6.腸病性關(guān)節(jié)病
    
潰瘍性結(jié)腸炎、Crohn病或腸原性脂肪代謝障礙（Whipple）都可發(fā)生脊柱炎，且腸病性關(guān)節(jié)病受累關(guān)節(jié)和X線改變與AS相似而不易區(qū)別，因此需要尋找腸道癥狀和體征，以資鑒別。潰瘍性結(jié)腸炎有結(jié)腸黏膜潰瘍、水腫及血性腹瀉。Crohn病有腹痛、營養(yǎng)障礙及瘺管形成。Whipple病有脂肪瀉，急劇消瘦等。這些都有助于原發(fā)性疾病的診斷。腸病性關(guān)節(jié)病HLA-B27陽性率低，Crohn病病人腸灌注液IgG增高，而AS病人腸灌液中IgG基本正常。
    
7.Reiter綜合征和銀屑病關(guān)節(jié)炎
    
兩病均可發(fā)生脊柱炎和骶髂關(guān)節(jié)炎，但脊柱炎一般發(fā)生較晚，較輕，椎旁組織鈣化少，韌帶骨贅以非邊緣型為主（纖維環(huán)外纖維組織鈣化），在相鄰兩椎體間形成部分性骨橋與AS的竹節(jié)樣脊柱不同。骶髂關(guān)節(jié)炎一般為單側(cè)性或雙側(cè)非對稱損害，牛皮癬關(guān)節(jié)炎則有皮膚損害等可資鑒別。
    
8.腫瘤
    
腫瘤亦可引起進行性疼痛，需作全面檢查，明確診斷，以免誤診。
    
9.急性風濕熱
    
部分病人初期臨床表現(xiàn)頗似急性風濕熱，或出現(xiàn)大關(guān)節(jié)腫痛，或伴有長期低熱、體重減輕，以高熱和外周關(guān)節(jié)急性炎癥為首發(fā)癥狀的也不少見，此類病人多見于青少年，也容易被長期誤診。
    
10.結(jié)核病
    
個別病人初期類似結(jié)核病，表現(xiàn)為低熱、盜汗、虛弱、乏力、體重減輕、貧血，有時伴有單側(cè)髖關(guān)節(jié)炎癥，易被誤診為結(jié)核病。有關(guān)的結(jié)核檢查可鑒別。
    
（二）與血清陰性脊柱關(guān)節(jié)病鑒別
    
1.Reiter綜合征和銀屑病關(guān)節(jié)炎
    
可發(fā)生脊柱炎和骶髂關(guān)節(jié)炎，但脊柱炎一般發(fā)生較晚，較輕，椎旁組織鈣化少，韌帶骨贅以非邊緣型為主（纖維環(huán)外纖維組織鈣化），在相鄰兩椎體間形成部分性骨橋與強直性脊柱炎的竹節(jié)樣脊柱不同。骶髂關(guān)節(jié)炎一般為單側(cè)性或雙側(cè)非對稱性，棘突關(guān)節(jié)病變少見，無普遍性骨質(zhì)疏松。另外，Reiter綜合征有結(jié)膜炎、尿道炎、黏膜皮膚損害，銀屑病關(guān)節(jié)炎則有皮膚銀屑病損害等可供鑒別。
    
2.腸病性關(guān)節(jié)炎
    
潰瘍性結(jié)腸炎、Crohn病、腸原性脂肪代謝障礙（Whippe）都可發(fā)生脊柱炎，且腸病性關(guān)節(jié)病受累關(guān)節(jié)和X線改變與強直性脊柱炎相似而不易區(qū)別，因此需要尋找腸道癥狀和體征，以資鑒別。潰瘍性結(jié)腸炎有結(jié)腸黏膜潰瘍、水腫及血性腹瀉，Crohn病有腹痛、營養(yǎng)障礙及痿管形成，Whipple病有脂肪瀉，急劇消瘦等。腸病性關(guān)節(jié)病HLA-B27陽性率低，Crohn病病人腸灌注液IgG增高，而強直性脊柱炎病人腸灌液中IgG基本正常。
    
3.反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎
    
常繼發(fā)于身體其他部位感染后出現(xiàn)，一般可以發(fā)現(xiàn)感染灶，抗生素有效。
    
治療
    
1.控制AS治療的目的
    
在于控制炎癥，減輕或緩解癥狀，維持正常姿勢和最佳功能位置，防止畸形。要達到上述目的，關(guān)鍵在于早期診斷早期治療，采取綜合措施進行治療，包括教育病人和家屬、體療、理療、藥物和外科治療等。
    
（1）該病治療從教育病人和家屬著手，使其了解疾病的性質(zhì)、大致病程、可能采用的措施以及將來的預后，以增強抗病的信心和耐心，取得他們的理解和密切配合。
    
（2）注意日常生活中要維持正常姿勢和活動能力，如行走、坐位和站立時應(yīng)挺胸收腹，睡覺時不用枕或用薄枕，睡硬木板床，取仰臥位或俯臥位，每天早晚各俯臥半小時。參與力所能及的勞動和體育活動。工作時注意姿勢，防止脊柱彎曲畸形等。
    
（3）保持樂觀情緒，消除緊張、焦慮、抑郁和恐懼的心理；戒煙酒；按時作息，參加醫(yī)療體育鍛煉。
    
（4）了解藥物作用和副作用，學會自行調(diào)整藥物劑量及處理藥物副作用，以利配合治療，取得更好的效果。
    
2.體療
    
體育療法對各種慢性疾病均有好處，對AS更為重要?？杀３旨怪纳韽澢?，防止畸形。保持胸廓活動度，維持正常的呼吸功能。保持骨密度和強度，防止骨質(zhì)疏松和肢體廢用性肌肉萎縮等。病人可根據(jù)個人情況采取適當?shù)倪\動方式和運動量。如新的疼痛持續(xù)2小時以上不能恢復，則表明運動過度，應(yīng)適當減少運動量或調(diào)整運動方式。
    
3.物理治療
    
理療一般可用熱療，如熱水浴、水盆浴或淋浴、礦泉溫泉浴等，以增加局部血液循環(huán)，使肌肉放松，減輕疼痛，有利于關(guān)節(jié)活動，保持正常功能，防止畸形。
    
4.藥物治療
    
（1）非甾體類抗炎藥 有消炎止痛、減輕僵硬和肌肉痙攣作用。副作用為胃腸反應(yīng)、腎臟損害、延長出血時間等。妊娠及哺乳期婦女，更應(yīng)特別注意。
    
（2）柳氮磺胺吡啶 SSZ是5-氨基水楊酸（5-ASA）和磺胺吡啶（SP）的偶氮復合物，80年代開始用于治療AS。副作用主要為消化道癥狀、皮疹、血象及肝功改變等，但均少見。用藥期間宜定期檢查血象及肝腎功能。
    
（3）甲氨蝶呤 據(jù)報道療效與SSZ相似。口服和靜脈用藥療效相似。副作用有胃腸反應(yīng)、骨髓抑制、口腔炎、脫發(fā)等，用藥期間定期查肝功和血象，忌飲酒。
    
（4）腎上腺皮質(zhì)激素 一般情況下不用腎上腺皮質(zhì)激素治療AS，但在急性虹膜炎或外周關(guān)節(jié)炎用NSAIDs治療無效時，可用CS局部注射或口服。
    
（5）雷公藤多甙有消炎止痛作用，服用方便。副作用有胃腸反應(yīng)、白細胞減少、月經(jīng)紊亂及精子活力降低等，停藥后可恢復。
    
（6）生物制劑 腫瘤壞死因子（TNF-α）拮抗劑等（如益賽普、阿達木單抗等）是目前治療AS等脊柱關(guān)節(jié)疾病的最佳選擇，有條件者應(yīng)盡量選擇。
    
5.手術(shù)治療
    
嚴重脊柱駝背、畸形，待病情穩(wěn)定后可作矯正手術(shù)，腰椎畸形者可行脊椎截骨術(shù)矯正駝背。對頸7胸1截骨術(shù)可矯正頸椎嚴重畸形。
    
預防
    
1.應(yīng)避免強力負重，使病變加重。避免長時間維持一個姿勢不動。若要長時間坐著時，至少每小時要起來活動十分鐘。勿用腰背束縛器（會減少活動），使脊椎炎惡化。
    
2.睡眠時避免墊枕頭且不睡軟床。睡覺時最好是平躺保持背部直立。
    
3.清晨起床背脊僵硬時，可以熱水浴來改善。熱敷對于緩解局部疼痛亦有部分療效。不抽煙，以免造成肺部傷害。
    
4.慎防外傷，開車時一定系上安全帶，盡量不要騎機動車。
    
5.在寒冷、潮濕季節(jié)中，更應(yīng)防范癥狀復發(fā)。
    
6.胃腸道及泌尿道的感染常誘發(fā)脊椎炎，故應(yīng)該注意飲食衛(wèi)生，多喝開水，多吃青菜水果，避免憋尿及便秘。
    
7.注意其他家族成員有無強直性脊柱炎的癥狀，如下背酸痛，晨間僵硬等。若有，應(yīng)盡早就醫(yī)。
    
 
    
        
    
        
       
    
      
    
      
    
      
    
        
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